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VePesid VePesid (etoposide) deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico qualificato esperto nell'uso di agenti chemioterapici cancro. mielosoppressione grave con conseguente infezione o sanguinamento può verificarsi. VePesid Descrizione VePesid & reg; (Etoposide) (anche comunemente noto come VP-16) è un derivato semisintetico della podofillotossina utilizzato nel trattamento di alcune patologie neoplastiche. È 4'-demethylepipodophyllotoxin 9- [4,6-O - (R) - ethylidene - & beta; - D-glucopiranoside]. È molto solubile in metanolo e cloroformio, poco solubile in etanolo, e scarsamente solubile in acqua ed etere. Si è reso più miscibile con acqua per mezzo di solventi organici. Ha un peso molecolare di 588,56 e una formula molecolare di C 29 H 32 O 13. VePesid viene somministrato per via orale. VePesid è disponibile in 50 mg capsule di colore rosa. Ogni liquido, capsula di gelatina molle contiene 50 mg di etoposide in un veicolo costituito da acido citrico, glicerina, acqua purificata, e glicole polietilenico 400. Le capsule di gelatina molle contenenti gelatina, glicerina, sorbitolo, acqua purificata, e parabeni (etile e propil) con il seguente sistema colorante: ossido di ferro (rosso) e biossido di titanio; le capsule sono stampate con inchiostro commestibile. La formula di struttura è: VePesid - Farmacologia Clinica VePesid ha dimostrato di causare l'arresto in metafase nei fibroblasti pulcino. Il suo effetto principale, tuttavia, sembra essere in corrispondenza della porzione G 2 del ciclo cellulare nelle cellule di mammifero. Due differenti risposte dose-dipendenti sono visti. Ad alte concentrazioni (10 & micro; g / ml o più), si osserva lisi delle cellule che entrano mitosi. A concentrazioni basse (0.3-10 & micro; g / mL), le cellule sono inibiti entrare profase. Non interferisce con assemblaggio microtubular. L'effetto macromolecolare predominante etoposide sembra essere l'induzione di rotture del DNA da una interazione con DNA topoisomerasi II o la formazione di radicali liberi. farmacocinetica Sulla somministrazione endovenosa, la disposizione di etoposide è meglio descritta come un processo bifasico con una emivita di distribuzione di circa 1,5 ore e di eliminazione terminale emivita che vanno da 4 a 11 ore. I valori totali clearance corporea variano da 33 al 48 mL / min o da 16 a 36 ml / min / m 2 e, come l'eliminazione emivita, sono indipendenti dalla dose in un intervallo di 100 a 600 mg / m 2. Negli stesso intervallo di dosaggio, le aree sotto la curva concentrazione plasmatica verso tempo (AUC) e la concentrazione plasmatica massima valori (C max) aumenta linearmente con la dose. Etoposide non si accumula nel plasma dopo somministrazione giornaliera di 100 mg / m 2 per 4 o 5 giorni. I volumi medio di distribuzione allo stato stazionario caduta nella gamma da 18 a 29 litri 7 a 17 L / m 2. Etoposide entra nel CSF (liquido cerebrospinale) male. Anche se è rilevabile nel CSF e tumori intracerebrali, le concentrazioni sono inferiori nei tumori extracerebrali e nel plasma. Le concentrazioni Etoposide sono più alti nel polmone normale che in metastasi polmonari e sono simili nei tumori primari e tessuti normali del miometrio. In vitro. etoposide è altamente legato alle proteine (97%) alle proteine plasmatiche umane. Una relazione inversa tra i livelli di albumina plasmatica e la clearance renale etoposide si trova nei bambini. In uno studio per determinare l'effetto di altri agenti terapeutici sul legame in vitro di 14 C-etoposide alle proteine umane del siero, solo fenilbutazone, salicilato di sodio, e l'aspirina etoposide legato alle proteine sfollati alle concentrazioni raggiunte in vivo. Etoposide rapporto vincolante correla direttamente con albumina sierica in pazienti con cancro e in volontari sani. La frazione libera di etoposide significativamente correlata con la bilirubina in una popolazione di pazienti affetti da cancro. I dati hanno suggerito una significativa correlazione inversa tra la concentrazione di albumina sierica e la frazione libera di etoposide (vedi PRECAUZIONI). Dopo somministrazione endovenosa di 14 C-etoposide (100-124 mg / m 2), significare il recupero di radioattività nelle urine è stato del 56% della dose a 120 ore, il 45% dei quali è stato eliminato sotto forma di etoposide; recupero fecale della radioattività è stata del 44% della dose a 120 ore. Nei bambini, circa il 55% della dose è escreta nelle urine come etoposide in 24 ore. La clearance renale media di etoposide è 7 a 10 mL / min / m 2 o circa il 35% della clearance totale corpo per un intervallo di dosaggio da 80 a 600 mg / m 2. Etoposide, quindi, viene controllata da entrambi i processi renali e non renali , vale a dire il metabolismo e l'escrezione biliare. L'effetto della malattia renale sulla clearance etoposide plasma non è noto. L'escrezione biliare di droga e / o dei metaboliti invariato è una via importante di eliminazione etoposide come recupero della radioattività fecale è del 44% della dose per via endovenosa. Il metabolita acido idrossi [acido 9- 4'-demethylepipodophyllic (4,6-O - (R) - ethylidene - & beta; - D-glucopiranoside)], formato dalla apertura dell'anello lattonico, si trova nelle urine di adulti e bambini. È anche presente nel plasma umano, presumibilmente come isomero trans. Glucuronide e / o coniugati solfati di etoposide sono escreti nelle urine umane. Solo l'8% o meno di una dose endovenosa viene escreta nelle urine come metaboliti radioattivi di 14 C-etoposide. Inoltre, O-demetilazione del ring dimetossifenolo avviene attraverso la via dell'isoenzima CYP450 3A4 per produrre il catecolo corrispondente. Dopo uno infusione endovenosa o la somministrazione di capsule per via orale, la mostra C max e valori di AUC marcato variabilità intra e inter-soggetto. Ciò si traduce in variabilità nelle stime della biodisponibilità orale assoluta di etoposide capsule per via orale. C max e valori di AUC per capsule etoposide somministrati per via orale costantemente cadono nello stesso intervallo come il C max e valori di AUC per una dose endovenosa di metà della dimensione della dose orale. Il valore medio complessivo delle capsule biodisponibilità orale è di circa il 50% (range, 25 & ndash; 75%). La biodisponibilità di capsule etoposide sembra essere lineare fino ad una dose di almeno 250 mg / m 2. Non ci sono prove di un effetto di primo passaggio per etoposide. Ad esempio, non esiste alcuna correlazione tra la biodisponibilità orale assoluta di capsule etoposide e la clearance non renale. Non esiste alcuna evidenza di eventuali altre differenze nel metabolismo e l'escrezione etoposide dopo la somministrazione di capsule per via orale rispetto a infusione endovenosa. Negli adulti, la clearance totale di etoposide è correlata alla clearance della creatinina, la concentrazione di albumina sierica, e la clearance non renale. I pazienti con compromissione della funzionalità renale riceve etoposide hanno mostrato ridotta clearance corporea totale, aumentato l'AUC e un minor volume di distribuzione allo stato stazionario (vedi PRECAUZIONI). L'uso della terapia con cisplatino è associato ad una ridotta clearance corporea totale. Nei bambini, i livelli sierici di SGPT elevati sono associati con la droga ridotta clearance corporea totale. precedente uso di cisplatino può anche provocare una diminuzione della clearance totale etoposide nei bambini. Anche se sono state osservate alcune piccole differenze nei parametri farmacocinetici tra età e sesso, queste differenze non sono state considerate clinicamente significative. Indicazioni e impiego per VePesid VePesid (etoposide) è indicato nel trattamento di: Small Cell Lung Cancer & mdash; Vepesid capsule in combinazione con altri agenti chemioterapici approvato come trattamento di prima linea nei pazienti con tumore polmonare a piccole cellule. Controindicazioni VePesid è controindicato nei pazienti che hanno dimostrato ipersensibilità al precedente etoposide o di qualsiasi componente della formulazione. Avvertenze I pazienti in trattamento con VePesid devono essere frequentemente osservati per mielosoppressione durante e dopo la terapia. stato segnalato mielosoppressione con conseguente morte. Dose-limitante soppressione del midollo osseo è la tossicità più significativa associata alla terapia con VePesid. Pertanto, i seguenti studi dovrebbero essere ottenuti all'inizio della terapia e prima di ogni ciclo successivo di VePesid: conta delle piastrine, emoglobina, conta dei globuli bianchi, e differenziale. Il verificarsi di una conta piastrinica al di sotto di 50.000 / mm 3 o conta una assoluta dei neutrofili inferiore a 500 / mm3 è un'indicazione di trattenere ulteriormente la terapia fino a quando la conta del sangue sono sufficientemente recuperato. Gravidanza VePesid può causare danno fetale quando somministrato a donne in gravidanza. Etoposide ha dimostrato di essere teratogeno in topi e ratti. Nei ratti, una dose etoposide endovenosa di 0,4 mg / kg / giorno (circa 1/20 della dose umana su un / m 2 base mg) durante l'organogenesi ha causato tossicità materna, embriotossicità e teratogenicità (anomalie scheletriche, exencefalia, encefalocele, e anoftalmia); dosi più elevate di 1,2 e 3,6 mg / kg / giorno (circa 1/7 e 1/2 della dose di umana su / m base mg 2) ha portato nel 90 e il 100% riassorbimenti embrionali. Nei topi, un solo 1,0 mg / kg (1/16 ° di dose di umana su un mg / m 2 basi) dose di etoposide somministrato per via intraperitoneale nei giorni 6, 7, o 8 di gestazione ha causato embriotossicità, anomalie del cranio, e malformazioni scheletriche. Un I. P. dose di 1,5 mg / kg (circa 1/10 di dose di umana su base mg / m 2) il giorno 7 di gestazione ha causato un aumento dell'incidenza di morte intrauterina e malformazioni fetali e una significativa riduzione del peso medio corporeo del feto. Le donne in età fertile devono essere avvertite di evitare una gravidanza. Se questo farmaco è usato durante la gravidanza, o se la paziente rimane incinta durante il trattamento con questo farmaco, il paziente deve essere avvisato del potenziale rischio per il feto. VePesid dovrebbe essere considerato un potenziale cancerogeno nell'uomo. Il verificarsi di leucemia acuta con o senza fase preleukemic stato segnalato in rari casi in pazienti trattati con sola o in associazione con altri agenti neoplastici etoposide. Il rischio di sviluppo di una sindrome preleukemic o leucemica è chiaro. test di carcinogenicità con VePesid non sono stati condotti in animali da laboratorio. Precauzioni Generale In tutti i casi in cui l'uso di VePesid è considerato per la chemioterapia, il medico deve valutare la necessità e l'utilità del farmaco contro il rischio di reazioni avverse. La maggior parte di tali reazioni avverse sono reversibili, se diagnosticato precocemente. Se si verificano reazioni gravi, il farmaco deve essere ridotta a dosaggio o interrotta e deve essere preso le opportune misure correttive in base al giudizio clinico del medico. La ripresa della terapia VePesid deve essere effettuata con cautela e con un'adeguata considerazione l'ulteriore necessità di farmaco e prontezza da possibile recidiva della tossicità. I pazienti con bassi livelli di albumina sierica possono essere ad aumentato rischio di tossicità etoposide associato. Interazioni farmacologiche Alte dosi di ciclosporina A con conseguente concentrazione superiore a 2000 ng / ml somministrato con etoposide orale ha portato ad un aumento dell'80% nella esposizione etoposide con una diminuzione del 38% nella clearance totale di etoposide rispetto alla sola etoposide. Test di laboratorio Periodici emocromo completo dovrebbe essere fatto durante il corso del trattamento VePesid. Essi devono essere eseguite prima di ogni ciclo di terapia ea intervalli regolari durante e dopo la terapia. Almeno uno determinazione deve essere eseguita prima di ogni dose di VePesid. Insufficienza renale Nei pazienti con funzione renale compromessa, la seguente modifica dose iniziale deve essere considerata in base alla clearance della creatinina misurata: dosaggio VePesid successiva dovrebbe essere basata sulla tolleranza del paziente e l'effetto clinico. I dati non sono disponibili nei pazienti con creatinina autorizzazioni & lt; 15 ml / min e l'ulteriore riduzione della dose dovrebbe essere presa in considerazione in questi pazienti. Carcinogenesi (vedi AVVERTENZE), mutagenesi, effetti sulla fertilità Etoposide ha dimostrato di essere mutageno nel test di Ames. Il trattamento di topi Swiss-Albino con 1,5 mg / kg I. P. Vepesid il giorno 7 di gestazione aumentato l'incidenza di morte e malformazioni fetali intrauterine così come notevolmente diminuito il peso medio corporeo del feto. aumento di peso materno non è stata influenzata. Irreversibile atrofia testicolare era presente in ratti trattati con etoposide per via endovenosa per 30 giorni a 0,5 mg / kg / giorno (circa 1/16 della dose umana su base mg / m 2). Gravidanza Gravidanza categoria D Le madri che allattano Non è noto se il farmaco venga escreto nel latte umano. Poiché molti farmaci sono escreti nel latte umano ea causa del rischio di reazioni avverse gravi nei bambini allattati da VePesid, una decisione dovrebbe essere presa se interrompere l'allattamento o interrompere il farmaco, tenendo conto dell'importanza del farmaco per la madre. uso pediatrico La sicurezza e l'efficacia in pazienti pediatrici non sono state stabilite. Usa Geriatric Di più di 600 pazienti in 4 studi clinici nei database NDA che hanno ricevuto VePesid o etoposide fosfato in combinazione con altri agenti chemioterapici per il trattamento del cancro del polmone a piccole cellule (SCLC), circa un terzo sono stati più di 65 anni. Quando l'età avanzata è stato determinato per essere un fattore prognostico per la risposta o la sopravvivenza in questi studi, confronti tra i gruppi di trattamento sono stati eseguiti per il sottoinsieme anziani. In uno studio (etoposide in associazione con ciclofosfamide e vincristina confronto con ciclofosfamide e vincristina o ciclofosfamide, vincristina e doxorubicina), dove l'età è un fattore prognostico significativo per la sopravvivenza, un beneficio di sopravvivenza per i pazienti anziani è stata osservata per il regime etoposide rispetto al dei gruppi di controllo. Non ci sono differenze di mielosoppressione sono state osservate tra i pazienti anziani e giovani in questi studi ad eccezione di un aumento della frequenza di grado III o IV leucopenia tra i pazienti anziani in uno studio di fosfato etoposide o etoposide in combinazione con cisplatino. I pazienti anziani in questo studio avevano anche più anoressia, mucosite, la disidratazione, sonnolenza, e livelli di BUN elevati rispetto ai pazienti più giovani. In 5 studi a singolo agente di fosfato etoposide in pazienti con una varietà di tipi di tumore, il 34% dei pazienti era di età di 65 anni o più. Di grado III o IV leucopenia, granulocitopenia e astenia sono risultati più frequenti tra i pazienti anziani. esperienza post-marketing suggerisce anche che i pazienti anziani possono essere più sensibili ad alcuni dei noti effetti negativi di etoposide, tra cui mielosoppressione, effetti gastrointestinali, complicanze infettive, e alopecia. Anche se sono state osservate alcune piccole differenze nei parametri farmacocinetici tra pazienti anziani e nonelderly, queste differenze non sono state considerate clinicamente significative. Etoposide e dei suoi metaboliti sono noti per essere sostanzialmente escreta per via renale, e il rischio di reazioni avverse al farmaco può essere maggiore nei pazienti con funzionalità renale compromessa. Poiché i pazienti anziani hanno maggiori probabilità di avere una funzionalità renale ridotta, occorre prestare attenzione nella scelta del dosaggio, e può essere utile per monitorare la funzionalità renale (vedere PRECAUZIONI: Insufficienza renale per aggiustamenti di dosaggio raccomandato in pazienti con insufficienza renale). Reazioni avverse I seguenti dati sulle reazioni avverse sono basate su entrambi somministrazione orale o endovenosa di VePesid come singolo agente, utilizzando diversi schemi posologici differenti per il trattamento di un'ampia varietà di tumori maligni. ematologica Tossicità La mielosoppressione è dose correlato e dose-limitante, con nadir granulociti che si verificano da 7 a 14 giorni dopo la somministrazione della droga e delle piastrine nadir verificano 9 a 16 giorni dopo la somministrazione del farmaco. il recupero del midollo osseo è di solito completo di giorno 20, e nessuna tossicità cumulativa stato segnalato. La febbre e infezione sono stati riportati anche in pazienti con neutropenia. La morte associato con la mielosoppressione è stata riportata. Il verificarsi di leucemia acuta con o senza fase preleukemic 'stato segnalato raramente in pazienti trattati con VePesid in associazione con altri agenti antineoplastici. (Vedi AVVERTENZE.) tossicità gastrointestinale Nausea e vomito sono i principali tossicità gastrointestinale. La gravità di tale nausea e vomito è generalmente da lieve a moderata con l'interruzione del trattamento richiesto nel 1% dei pazienti. Nausea e vomito di solito può essere controllata con la terapia antiemetico standard. Lieve a grave mucosite / esofagite può verificarsi. tossicità gastrointestinale sono leggermente più frequenti dopo somministrazione orale che dopo infusione endovenosa. Reazioni allergiche Reazioni anafilattiche simile all'influenza caratterizzata da brividi, febbre, tachicardia, broncospasmo, dispnea e / o ipotensione sono stati segnalati a verificarsi nel 0,7% al 2% dei pazienti trattati con VePesid per via endovenosa e in meno dell'1% dei pazienti trattati con le capsule per via orale . Queste reazioni sono generalmente risposto con prontezza alla cessazione dell'infusione e la somministrazione di agenti pressori, corticosteroidi, antistaminici o espansori di volume a seconda dei casi; Tuttavia, le reazioni possono essere fatali. Sono stati riportati anche ipertensione e / o vampate di calore. La pressione sanguigna solito normalizza entro poche ore dopo la cessazione dell'infusione. Reazioni anafilattiche-like si sono verificati durante l'infusione iniziale di VePesid. Viso / gonfiore della lingua, tosse, sudorazione, cianosi, senso di costrizione alla gola, laringospasmo, mal di schiena, e / o perdita di coscienza si sono talvolta verificati in associazione con le reazioni di cui sopra. Inoltre, un'apnea ipersensibilità associata apparente è stata riportata raramente. Rash, orticaria, e / o prurito sono stati frequentemente segnalati alle dosi raccomandate. A dosi di sperimentazione, una generalizzata pruriginoso rash eritematoso maculopapulare, coerenti con perivasculitis, è stato riportato. Alopecia alopecia reversibile, volte procedendo alla calvizie totale, è stata osservata in fino al 66% dei pazienti. altre tossicità Le seguenti reazioni avverse sono state frequentemente segnalati: dolore addominale, retrogusto, stipsi, disfagia, astenia, stanchezza, malessere, sonnolenza, cecità corticale transitoria, neurite ottica, polmonite interstiziale / fibrosi polmonare, febbre, convulsioni (a volte associato a reazioni allergiche), sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica, pigmentazione, e un unico report di dermatite da radiazioni richiamo. tossicità epatica, in genere in pazienti trattati con dosi più elevate del farmaco di quelle raccomandate, è stata riportata con VePesid. L'acidosi metabolica è stata riportata anche in pazienti trattati con dosi più elevate. L'incidenza di reazioni avverse nella tabella che segue sono derivati da diverse banche dati da studi in 2.081 pazienti, quando VePesid è stato utilizzato per via orale o per iniezione come singolo agente. EFFETTO avverse al farmaco PERCENTUALE DI GAMMA incidenza Non sono antidoti provati sono stati stabiliti per VePesid sovradosaggio. VePesid Dosaggio e somministrazione Per le regolazioni di dosaggio raccomandato in pazienti con insufficienza renale vedere la sezione PRECAUZIONI. cicli di chemioterapia sono ripetute a 3 a intervalli di 4 settimane dopo adeguato recupero da alcuna tossicità. VePesid Capsule Nel cancro del polmone a piccole cellule, la dose raccomandata di VePesid capsule è due volte la dose IV arrotondato al 50 mg (cioè due volte 35 mg / m 2 / giorno per 4 giorni a 50 mg / m 2 / die per 5 giorni) . Il dosaggio deve essere modificato per tenere conto degli effetti mielosoppressivi di altri farmaci in combinazione o gli effetti della terapia di raggi X prima o chemioterapia che possono aver compromesso riserva midollare. Precauzioni Amministrazione Per ridurre al minimo il rischio di esposizione cutanea, indossare sempre guanti impermeabili durante la manipolazione di imballi in blister di vesciche etichettate singolarmente contenenti Vepesid capsule. Questo include tutte le attività di movimentazione in ambienti clinici, farmacie, magazzini, e le impostazioni di assistenza sanitaria a casa, anche durante il disimballaggio e l'ispezione, il trasporto all'interno di una struttura, e la preparazione e la somministrazione della dose. Stabilità VePesid Capsule deve essere conservato in frigorifero 2 & deg; & ndash; 8 & deg; C (36 & deg; & ndash; 46 & deg; F). Le capsule sono stabili per 24 mesi in queste condizioni di refrigerazione. Le procedure per la corretta manipolazione e lo smaltimento dei farmaci antitumorali devono essere considerati. Numerose linee guida su questo argomento sono stati pubblicati. 1-8 Non esiste un accordo generale che tutte le procedure raccomandate dalle linee guida sono necessari o opportuni. Come viene fornito VePesid VePesid & reg; (Etoposide) Capsule NDC 0015-3091-45 & mdash; 50 mg capsule rosa con & ldquo; BRISTOL 3091 & rdquo; stampato in nero in blister da 20 vesciche etichettate singolarmente, ciascuno con una capsula. Le capsule devono essere conservati in frigorifero 2 & deg; & ndash; 8 & deg; C (36 & deg; & ndash; 46 & deg; F). Distribuire in contenitori a prova di bambino. Per informazioni sul pacchetto di dimensioni disponibili, fare riferimento al listino prezzi corrente. Riferimenti ONS Comitato pratica clinica. Linee guida chemioterapia per il cancro e raccomandazioni per la pratica. Pittsburgh, PA: Oncology Nursing Society; 1999: 32-41. 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