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Il trattamento di episodi depressivi maggiori. Per la prevenzione delle recidive di episodi depressivi maggiori. 4.2 Posologia e modo di somministrazione Episodi di depressione maggiore La dose iniziale raccomandata di venlafaxina a rilascio immediato è di 75 mg / die in due o tre dosi divise prese con il cibo. I pazienti che non rispondono alla dose iniziale di 75 mg / die possono trarre beneficio da un aumento della dose fino ad una dose massima di 375 mg / giorno. gli aumenti di dosaggio possono essere effettuati ad intervalli di 2 settimane o più. Se clinicamente garantito a causa della gravità dei sintomi, aumenti della dose possono essere effettuati ad intervalli più frequenti, ma non meno di 4 giorni. A causa del rischio di effetti avversi dose-correlati, gli incrementi di dose devono essere effettuati solo dopo una valutazione clinica (vedere paragrafo 4.4). La più bassa dose efficace deve essere mantenuta. I pazienti devono essere trattati per un periodo di tempo sufficiente, di solito parecchi mesi o più. Il trattamento deve essere rivalutato regolarmente su una base caso per caso. Un trattamento a lungo termine può anche essere appropriato per la prevenzione delle recidive di episodi depressivi maggiori (MDE). Nella maggior parte dei casi, la dose raccomandata nella prevenzione delle recidive di MDE è la stessa di quella utilizzata durante l'episodio corrente. medicinali antidepressivi dovrebbero continuare per almeno sei mesi dopo la remissione. Uso in pazienti anziani Nessun aggiustamento della dose specifiche di venlafaxina sono considerate necessarie esclusivamente sulla base dell'età del paziente. Tuttavia, si deve usare cautela nel trattamento dei pazienti anziani (ad esempio a causa della possibilità di insufficienza renale, il potenziale di cambiamenti nella sensibilità dei neurotrasmettitori e affinità che si verificano con l'invecchiamento). La dose minima efficace deve essere sempre utilizzato, ed i pazienti devono essere monitorati attentamente quando è richiesto un aumento della dose. Uso nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni La venlafaxina non è raccomandato per l'uso nei bambini e negli adolescenti. studi clinici controllati in bambini e adolescenti con disturbo depressivo maggiore non sono riusciti a dimostrare l'efficacia e non supportano l'uso di venlafaxina in questi pazienti (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). L'efficacia e la sicurezza di venlafaxina per altre indicazioni in bambini e adolescenti al di sotto dei 18 anni non sono state stabilite. Uso in pazienti con insufficienza epatica Nei pazienti con insufficienza epatica lieve e moderata, in generale, deve essere considerata una riduzione della dose del 50%. Tuttavia, a causa della variabilità interindividuale della clearance, una individualizzazione del dosaggio può essere desiderabile. Ci sono dati limitati nei pazienti con insufficienza epatica grave. Si consiglia cautela, e deve essere considerata una riduzione della dose di oltre il 50%. Il beneficio potenziale deve essere valutato rispetto al rischio nel trattamento di pazienti con insufficienza epatica grave. Uso in pazienti con insufficienza renale Anche se nessun cambiamento nel dosaggio è necessario nei pazienti con velocità di filtrazione glomerulare (GFR) tra 30-70ml / minuto, si consiglia cautela. Per i pazienti che necessitano di emodialisi e in pazienti con insufficienza renale grave (GFR & lt; 30 ml / min), la dose deve essere ridotta del 50%. A causa della variabilità inter-individuale della clearance in questi pazienti, una individualizzazione del dosaggio può essere desiderabile. sintomi da sospensione osservati di venlafaxina L'interruzione brusca deve essere evitata. Quando si interrompe il trattamento con venlafaxina, la dose deve essere gradualmente ridotta in un periodo di almeno una o due settimane, al fine di ridurre il rischio di reazioni da sospensione (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Se i sintomi intollerabili verificarsi a seguito di una riduzione della dose o l'interruzione del trattamento, il ripristino della dose prescritta in precedenza può essere considerato. Successivamente, il medico può continuare a ridurre la dose, ma in maniera più graduale. Si raccomanda che la venlafaxina compresse a rilascio immediato essere assunte con il cibo, all'incirca alla stessa ora ogni giorno. I pazienti trattati con compresse a rilascio immediato venlafaxina possono essere commutati a venlafaxina capsule a rilascio prolungato al dosaggio giornaliero equivalente più vicino. Ad esempio, le compresse a rilascio immediato venlafaxina 37.5mg due volte al giorno possono essere commutati a venlafaxina capsule a rilascio prolungato 75mg una volta al giorno. un aggiustamento del dosaggio individuali possono essere necessari. • Ipersensibilità alla venlafaxina o ad uno qualsiasi degli eccipienti. • Il trattamento concomitante con gli inibitori della monoamino-ossidasi (MAO) irreversibili è controindicato a causa del rischio di sindrome serotoninergica con sintomi quali agitazione, tremore e ipertermia. • La venlafaxina non deve essere iniziata per almeno 14 giorni dopo l'interruzione del trattamento con un IMAO irreversibile. • La venlafaxina deve essere interrotta per almeno 7 giorni prima di iniziare il trattamento con un IMAO irreversibile (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni per l'uso • Suicidio / ideazione suicidaria o peggioramento clinico: La depressione è associata ad un aumentato rischio di pensieri suicidari, autolesionismo e suicidio (eventi correlati al suicidio). Tale rischio persiste fino a quando si verifica una remissione significativa. Poiché possono non verificarsi miglioramenti durante le prime settimane o più di trattamento, i pazienti devono essere attentamente controllati fino ad avvenuto miglioramento. E 'esperienza clinica generale che il rischio di suicidio può aumentare nelle prime fasi del miglioramento. Altre condizioni psichiatriche per le quali viene prescritto venlafaxina possono essere associate ad un aumentato rischio di eventi correlati al suicidio. Inoltre, queste condizioni possono essere co-morbidità con disturbo depressivo maggiore. Le stesse precauzioni osservate quando si trattano pazienti con disturbo depressivo maggiore dovrebbe quindi essere osservata nel trattamento di pazienti con altre patologie psichiatriche. I pazienti con una storia di eventi correlati al suicidio, o che manifestano un grado significativo di ideazione suicidaria prima dell'inizio del trattamento, sono noti per essere a maggior rischio di pensieri suicidari o di tentativi di suicidio, e devono essere attentamente controllati durante il trattamento. Una meta-analisi di studi clinici controllati con placebo di farmaci antidepressivi in pazienti adulti con disturbi psichiatrici, ha mostrato un aumento del rischio di comportamento suicidario con gli antidepressivi rispetto al placebo nei pazienti con meno di 25 anni. Una stretta sorveglianza dei pazienti, in particolare quelli ad alto rischio deve accompagnare la terapia farmacologica specialmente nelle fasi iniziali del trattamento e dopo cambiamenti di dose. I pazienti (e gli assistenti dei pazienti) devono essere avvertiti della necessità di monitorare qualsiasi peggioramento, comportamento suicida clinico o pensieri e inusuali cambiamenti nel comportamento e di consultare immediatamente un medico se questi sintomi si manifestano. • Uso nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni di età. Compresse venlafaxina non deve essere usato per il trattamento di bambini e adolescenti di età inferiore ai 18 anni. comportamenti correlati al suicidio (tentativo di suicidio e ideazione suicidaria) e ostilità (prevalentemente comportamento aggressivo, oppositivo e rabbia) sono stati osservati con maggiore frequenza negli studi clinici effettuati su bambini e adolescenti trattati con antidepressivi rispetto a quelli trattati con placebo. Se, in base alla necessità clinica, la decisione di effettuare il trattamento presa, il paziente deve essere attentamente monitorato per la comparsa di sintomi suicidari. Inoltre, i dati sulla sicurezza a lungo termine nei bambini e negli adolescenti riguardanti la crescita, la maturazione e lo sviluppo cognitivo e comportamentale. • Sindrome serotoninergica Come con altri agenti serotoninergici, sindrome serotoninergica, una condizione potenzialmente pericolosa per la vita, può verificarsi con il trattamento venlafaxina, in particolare con l'uso concomitante di altri farmaci, come ad esempio MAOinhibitors, che possono influenzare i sistemi di neurotrasmissione serotoninergici (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). I sintomi della sindrome serotoninergica possono includere cambiamenti mentali di stato (ad esempio, agitazione, allucinazioni, coma), instabilità autonomica (ad esempio la tachicardia, pressione arteriosa labile, ipertermia), aberrazioni neuromuscolari (es iperreflessia, incoordinazione) e / o sintomi gastrointestinali (ad esempio, nausea, vomito, diarrea ). • glaucoma ad angolo Midriasi può verificarsi in associazione con la venlafaxina. Si raccomanda che i pazienti con pressione intraoculare in rilievo o pazienti a rischio di glaucoma acuto ad angolo stretto (glaucoma ad angolo chiuso) essere attentamente monitorati. • Pressione sanguigna aumento dose-correlato della pressione sanguigna sono stati comunemente riportati con la venlafaxina. In alcuni casi, gravemente la pressione sanguigna elevata che richiede un trattamento immediato è stata riportata in esperienza post-marketing. Tutti i pazienti devono essere attentamente monitorati per alta pressione sanguigna e l'ipertensione preesistente devono essere controllati prima di iniziazione di trattamento. La pressione sanguigna deve essere rivisto periodicamente, dopo l'inizio del trattamento e dopo aumenti della dose. Si deve usare cautela nei pazienti con condizioni preesistenti potrebbero essere compromesse da un aumento della pressione sanguigna, ad esempio quelli con funzionalità cardiaca compromessa. • Frequenza cardiaca Aumento della frequenza cardiaca possono verificarsi, in particolare con dosi più elevate. Si deve usare cautela nei pazienti con condizioni preesistenti potrebbero essere compromesse da un aumento della frequenza cardiaca. • Malattia cardiaca e rischio di aritmia La venlafaxina non è stato valutato nei pazienti con una storia recente di infarto miocardico o malattia cardiaca instabile. Pertanto, deve essere usato con cautela in questi pazienti. Nell'esperienza post-marketing, aritmie cardiache fatali sono stati riportati con l'uso di venlafaxina, soprattutto in caso di sovradosaggio. L'equilibrio dei rischi e benefici deve essere considerato prima di prescrivere venlafaxina a pazienti ad alto rischio di aritmia cardiaca grave. Le convulsioni possono verificarsi con la terapia con venlafaxina. Come con tutti gli antidepressivi, la venlafaxina deve essere introdotto con cautela nei pazienti con una storia di convulsioni, e pazienti interessati devono essere attentamente monitorati. Il trattamento deve essere interrotto nei pazienti che sviluppano convulsioni. I casi di iponatriemia e / o di sindrome da inadeguata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH) possono verificarsi con venlafaxina. Questo è stato più frequentemente riportati in volume depleti o disidratati pazienti. Pazienti anziani, pazienti che assumono diuretici, e pazienti che sono altrimenti volume-esaurite possono essere maggiormente a rischio per questo evento. • sanguinamento anomalo I medicinali che inibiscono la captazione della serotonina possono portare a funzionalità piastrinica ridotta. Il rischio di pelle e sanguinamento delle mucose, tra cui emorragia gastrointestinale, può essere aumentato nei pazienti che assumono venlafaxina. Come con altri inibitori della ricaptazione della serotonina, la venlafaxina deve essere usato con cautela nei pazienti predisposti al sanguinamento, compresi i pazienti con anticoagulanti e inibitori piastrinici. • colesterolo sierico Aumenti clinicamente rilevanti del colesterolo sierico sono stati registrati nel 5,3% dei pazienti trattati con venlafaxina e il 0,0% dei pazienti trattati con placebo trattati per almeno 3 mesi nel corso degli studi clinici controllati con placebo. La misurazione dei livelli sierici di colesterolo dovrebbe essere considerato durante il trattamento a lungo termine. • La co-somministrazione con agenti di perdita di peso La sicurezza e l'efficacia della terapia con venlafaxina in combinazione con agenti di perdita di peso, tra cui la fentermina, non sono state stabilite. La co-somministrazione di agenti venlafaxina e la perdita di peso non è raccomandata. Venlafaxina non è indicata per la perdita di peso da solo o in combinazione con altri prodotti. Mania / ipomania può verificarsi in una piccola percentuale di pazienti con disturbi dell'umore che hanno ricevuto antidepressivi, tra cui la venlafaxina. Come con altri antidepressivi, la venlafaxina deve essere usato con cautela nei pazienti con una storia di famiglia o la storia di disturbo bipolare. L'aggressività può verificarsi in un piccolo numero di pazienti che hanno ricevuto antidepressivi, tra cui la venlafaxina. Questo è stato riportato all'inizio, le modifiche della dose e la sospensione del trattamento. Come con altri antidepressivi, la venlafaxina deve essere usato con cautela nei pazienti con una storia di aggressione. • L'interruzione del trattamento sintomi di astinenza quando il trattamento viene interrotto sono comuni, specialmente se l'interruzione avviene in maniera brusca (vedere paragrafo 4.8). Negli studi clinici, gli eventi avversi osservati con la sospensione del trattamento (durante e dopo la rastrematura) si sono verificati in circa il 31% dei pazienti trattati con venlafaxina e il 17% dei pazienti trattati con placebo. Il rischio di sintomi da sospensione può dipendere da diversi fattori, tra cui la durata e la dose della terapia e la velocità di riduzione della dose. Vertigini, disturbi sensoriali (comprese parestesia), disturbi del sonno (compresi insonnia e sogni vividi), agitazione o ansia, nausea e / o vomito, tremore e cefalea sono le reazioni più comunemente riportate. In genere, questi sintomi sono da lievi a moderati; tuttavia, in alcuni pazienti possono essere di intensità grave. Essi si verificano di solito entro i primi giorni di sospensione del trattamento, ma ci sono state segnalazioni molto rare di tali sintomi in pazienti che avevano inavvertitamente dimenticato una dose. In genere, questi sintomi sono auto-limitanti e di solito si risolvono entro 2 settimane, anche se in alcuni soggetti possono essere prolungati (2-3 mesi o più). Si consiglia pertanto che la venlafaxina deve essere gradualmente ridotta in sospensione del trattamento per un periodo di diverse settimane o mesi, a seconda delle esigenze del paziente (vedere paragrafo 4.2). • Acatisia / irrequietezza psicomotoria L'uso di venlafaxina è stato associato con lo sviluppo di acatisia, caratterizzata da un'irrequietezza soggettivamente spiacevole o penosa e dal bisogno di muoversi spesso accompagnato da un'incapacità a stare seduto o immobile. Questo è più probabile che si verifichi entro le prime settimane di trattamento. Nei pazienti che sviluppano questi sintomi, l'aumento della dose può essere dannoso. La secchezza della bocca è riportato nel 10% dei pazienti trattati con venlafaxina. Questo può aumentare il rischio di carie, ei pazienti devono essere informati sull'importanza dell'igiene dentale. Nei pazienti con diabete, il trattamento con un SSRI o Venlafaxina può alterare il controllo glicemico. Insulina e / o il dosaggio antidiabetico potrebbe essere necessario un aggiustamento. • Eccipienti di effetto noto I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio Lapp non devono assumere questo medicinale. Il tramonto colorazione gialla FCF (E110) può causare reazioni allergiche. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione Inibitori della Monoamino Ossidasi (MAO) IMAO irreversibili non selettivi La venlafaxina non deve essere usata in combinazione con MAO irreversibile non selettivo. La venlafaxina non deve essere iniziata per almeno 14 giorni dopo l'interruzione del trattamento con un IMAO non selettivo irreversibile. La venlafaxina deve essere interrotta per almeno 7 giorni prima di iniziare il trattamento con un IMAO non selettivo irreversibile (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Reversibile, selettivo MAO-A inibitore (moclobemide) A causa del rischio di sindrome serotoninergica, la combinazione di venlafaxina con un I-MAO reversibile e selettivo, come la moclobemide, non è raccomandato. Dopo il trattamento con un I-MAO reversibile, un periodo di sospensione più breve di 14 giorni può essere utilizzato prima di iniziare il trattamento con venlafaxina. Si raccomanda che la venlafaxina deve essere interrotta per almeno 7 giorni prima di iniziare il trattamento con un I-MAO reversibile (vedere paragrafo 4.4). Reversibile, non selettivo MAO (linezolid) L'antibiotico linezolid è un I-MAO reversibile e non selettivo debole e non deve essere somministrato a pazienti trattati con venlafaxina (vedere paragrafo 4.4). gravi reazioni avverse sono state riportate in pazienti che sono stati recentemente dismesse da un I-MAO e iniziate a venlafaxina, o ha avuto recentemente la terapia con venlafaxina interrotto prima di iniziare il trattamento con un IMAO. Queste reazioni hanno incluso tremore, mioclono, sudorazione, nausea, vomito, vampate di calore, vertigini, e ipertermia con caratteristiche simili alla sindrome neurolettica maligna, convulsioni e morte. Come con altri farmaci serotoninergici, sindrome serotoninergica può verificarsi con la venlafaxina, in particolare con l'uso concomitante di altri farmaci che possono influenzare il sistema serotoninergico neurotrasmettitore (compresi i triptani, SSRI, SNRI, il litio, la sibutramina, tramadolo, o erba di San Giovanni [Hypericum perforatum ]), con medicinali che interferiscono con il metabolismo della serotonina (compresi MAO), o con serotonina precursori (come gli integratori di triptofano). Se il trattamento concomitante di venlafaxina con un SSRI, un SNRI o un agonista del recettore della serotonina (triptani) è clinicamente giustificato, si consiglia un'attenta osservazione del paziente, in particolare all'inizio del trattamento e aumenti della dose. L'uso concomitante di venlafaxina con i precursori della serotonina (come gli integratori di triptofano) non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). Il rischio dell'utilizzo di venlafaxina in combinazione con altre sostanze attive sul SNC non è stato valutato in modo sistematico. Di conseguenza, si consiglia cautela quando la venlafaxina viene assunto in combinazione con altre sostanze che agiscono sul SNC. Venlafaxina ha dimostrato di non aumentare la compromissione delle capacità mentali e motorie causate da etanolo. Tuttavia, come con tutte le sostanze che agiscono sul SNC, i pazienti devono essere avvertiti di evitare il consumo di alcol. Effetto di altri medicinali su venlafaxina Ketoconazolo (inibitore del CYP3A4) Uno studio di farmacocinetica con il ketoconazolo in CYP2D6 estesa (EM) e metabolizzatori lenti (PM) ha portato in alto AUC della venlafaxina (70% e 21% in CYP2D6 PM e EM soggetti, rispettivamente) e O-desmetilvenlafaxina (33% e 23% in CYP2D6 PM e EM soggetti, rispettivamente) in seguito alla somministrazione di ketoconazolo. L'uso concomitante di inibitori del CYP3A4 (ad esempio atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo, ketoconazolo, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina) e venlafaxina possono aumentare i livelli di venlafaxina e O-desmetilvenlafaxina. Pertanto, si raccomanda cautela se la terapia del paziente comprende un inibitore del CYP3A4 e la venlafaxina in concomitanza. Effetto della venlafaxina su altri medicinali Sindrome serotoninergica può verificarsi con l'uso concomitante di venlafaxina e litio (vedi Sindrome serotoninergica). La venlafaxina non ha effetti sulla farmacocinetica e la farmacodinamica di diazepam e del suo metabolita attivo, desmetildiazepam. Diazepam non sembra influenzare la farmacocinetica di entrambi venlafaxina o O-desmetilvenlafaxina. Non è noto se esiste un farmacocinetico e / o interazione farmacodinamica con altre benzodiazepine. La venlafaxina non ha influenzato la farmacocinetica di imipramina e 2-OH-imipramina. C'è stato un aumento dose-dipendente della AUC 2-OH-desipramina da 2,5 a 4,5 volte quando la venlafaxina 75mg a 150 mg al giorno è stato somministrato. L'imipramina non ha influenzato la farmacocinetica della venlafaxina e O-desmetilvenlafaxina. Il significato clinico di questa interazione è sconosciuto. Si deve usare cautela con la co-somministrazione di venlafaxina e imipramina. Uno studio di farmacocinetica con l'aloperidolo ha mostrato una diminuzione del 42% della clearance orale totale, un incremento del 70% dell'AUC, un incremento del 88% nella C max. ma nessun cambiamento nella emivita aloperidolo. Ciò deve essere tenuto in considerazione nei pazienti trattati con aloperidolo e venlafaxina. Il significato clinico di questa interazione è sconosciuto. La venlafaxina ha aumentato l'AUC risperidone del 50%, ma non ha alterato in modo significativo il profilo farmacocinetico della frazione attiva totale (risperidone più 9-idrossirisperidone). Il significato clinico di questa interazione è sconosciuto. La somministrazione concomitante di venlafaxina e metoprololo a volontari sani in uno studio di interazione farmacocinetica per entrambi i medicinali ha comportato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di metoprololo di circa il 30-40% senza alterare le concentrazioni plasmatiche del suo metabolita attivo, α-idrossimetoprololo. La rilevanza clinica di questo dato nei pazienti ipertesi non è noto. Metoprololo non ha alterato il profilo farmacocinetico della venlafaxina o del suo metabolita attivo, O-desmetilvenlafaxina. Si deve usare cautela con la co-somministrazione di venlafaxina e metoprololo. Uno studio di farmacocinetica con l'indinavir ha mostrato una riduzione del 28% dell'AUC e una diminuzione del 36% della C max dell'indinavir. Indinavir non ha modificato la farmacocinetica della venlafaxina e O-desmetilvenlafaxina. Il significato clinico di questa interazione è sconosciuto. 4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento Non ci sono dati adeguati provenienti dall'uso di venlafaxina in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. La venlafaxina deve essere somministrato a donne in gravidanza se i benefici attesi superano ogni possibile rischio. Come con altri inibitori della ricaptazione della serotonina (SSRI / SNRI), sintomi da sospensione possono verificarsi nei neonati se la venlafaxina viene utilizzato fino a quando o poco prima della nascita. Alcuni neonati esposti alla venlafaxina alla fine del terzo trimestre hanno sviluppato complicazioni che richiedono tubo di alimentazione, supporto respiratorio o ospedalizzazione prolungata. Tali complicazioni possono insorgere subito dopo la consegna. I seguenti sintomi possono essere osservati nei neonati se la madre ha utilizzato un SSRI / SNRI fine della gravidanza: irritabilità, tremore, ipotonia, pianto persistente e difficoltà a succhiare oa dormire. Questi sintomi possono essere dovuti a effetti serotoninergici o sintomi di esposizione. Nella maggior parte dei casi, queste complicazioni sono state osservate immediatamente o entro 24 ore successive al parto. I dati epidemiologici hanno suggerito che l'uso di SSRI in gravidanza, soprattutto in gravidanza, può aumentare il rischio di ipertensione polmonare persistente del neonato (PPHN). Anche se nessuno studio ha esaminato l'associazione di PPHN al trattamento SNRI, questo potenziale rischio non può essere escluso con la venlafaxina, tenendo conto del relativo meccanismo d'azione (inibizione della ricaptazione della serotonina). La venlafaxina ed il suo metabolita attivo, O-desmetilvenlafaxina, sono escreti nel latte materno. Ci sono state segnalazioni post-marketing di neonati allattati al seno che hanno sperimentato pianto, irritabilità e sonno anormale. Sintomi compatibili con la sospensione venlafaxina farmaco sono stati riportati anche dopo l'arresto l'allattamento al seno. Un rischio per il lattante non può essere escluso. Pertanto, la decisione di continuare / interrompere l'allattamento o continuare / interrompere la terapia con venlafaxina deve essere presa tenendo in considerazione il beneficio dell'allattamento al seno per il bambino e il beneficio della terapia con venlafaxina alla donna. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari Qualsiasi medicinale psicoattivo può compromettere la capacità di giudizio, di pensiero, e motorie. Pertanto, qualsiasi pazienti che assumono venlafaxina devono essere avvertiti circa la loro capacità di guidare e di usare macchinari pericolosi. 4.8 Effetti indesiderati Il più comunemente (& gt; 1/10) ha riportato reazioni avverse negli studi clinici sono stati nausea, secchezza delle fauci, cefalea e sudorazione (compresa sudorazione notturna). Le reazioni avverse sono elencate di seguito per classificazione sistemica organica e frequenza. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥1 / 10), comune (≥1 / 100 a & lt; 1/10), non comuni (≥1 / 1.000 a & lt; 1/100), raro (≥1 / 10.000 a & lt ; 1 / 1.000), non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili). * Negli studi clinici pool, l'incidenza di cefalea è stata del 30,3% con venlafaxina rispetto al 31,3% con placebo. ** Sono stati riportati casi di ideazione suicidaria e comportamenti suicidari durante la terapia con venlafaxina o subito dopo l'interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.4). L'interruzione di venlafaxina (soprattutto se brusca) porta a sintomi di astinenza. Capogiri, disturbi sensoriali (comprese parestesia), disturbi del sonno (compresi insonnia e sogni vividi), agitazione o ansia, nausea e / o vomito, tremore, vertigini, mal di testa e la sindrome influenzale sono le reazioni più comunemente riportate. In genere, questi eventi sono da lievi a moderati e sono auto-limitanti; tuttavia, in alcuni pazienti, possono essere gravi e / o prolungato. Si consiglia pertanto che quando il trattamento con venlafaxina non è più necessario, la sospensione graduale mediante una progressiva riduzione della dose deve essere effettuata (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). In generale, il profilo delle reazioni avverse di venlafaxina (in studi clinici controllati con placebo) nei bambini e negli adolescenti (età da 6 a 17) era simile a quello osservato per gli adulti. Come per gli adulti, diminuzione dell'appetito, perdita di peso, aumento della pressione sanguigna, e aumento del colesterolo sierico sono stati osservati (vedere paragrafo 4.4). Negli studi clinici pediatrici è stata osservata la reazione avversa ideazione suicidaria. Ci sono stati anche aumentati i rapporti di ostilità e, soprattutto nel disturbo depressivo maggiore, autolesionismo. In particolare, le seguenti reazioni avverse sono state osservate nei pazienti pediatrici: dolore addominale, agitazione, dispepsia, ecchimosi, epistassi e mialgia. Segnalazione di sospette reazioni avverse Segnalazione sospette reazioni avverse dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette costante monitoraggio del rapporto rischi / benefici del medicinale. Gli operatori sanitari sono invitati a segnalare eventuali sospette reazioni avverse attraverso la Yellow Card Scheme; sito web: www. mhra. gov. uk/yellowcard Nell'esperienza post-marketing, il sovradosaggio di venlafaxina è stato riportato prevalentemente in combinazione con alcol e / o di altri medicinali. Gli eventi più comunemente riportati di sovradosaggio comprendono tachicardia, alterazioni dello stato di coscienza (che vanno dalla sonnolenza al coma), midriasi, convulsioni e vomito. Altri eventi riportati includono alterazioni elettrocardiografiche (ad esempio prolungamento dell'intervallo QT, blocco di branca, prolungamento del QRS), tachicardia ventricolare, bradicardia, ipotensione, vertigini, e la morte. studi retrospettivi pubblicati riportano che il sovradosaggio di venlafaxina può essere associato ad un aumentato rischio di esiti fatali rispetto a quella osservata con antidepressivi SSRI, ma inferiore a quella degli antidepressivi triciclici. Studi epidemiologici hanno dimostrato che i pazienti trattati con venlafaxina hanno un più elevato di fattori di rischio di suicidio rispetto ai pazienti trattati con SSRI. La misura in cui il riscontro di un aumentato rischio di esiti fatali può essere attribuito alla tossicità della venlafaxina in sovradosaggio, a differenza di alcune caratteristiche dei pazienti trattati con venlafaxina, non è chiaro. Prescrizioni per la venlafaxina devono essere scritti per la più piccola quantità del medicinale conforme alla buona gestione del paziente al fine di ridurre il rischio di sovradosaggio. Si raccomandano misure generali di supporto e sintomatiche; ritmo cardiaco e segni vitali devono essere monitorati. Quando vi è un rischio di aspirazione, induzione di emesi non è raccomandato. La lavanda gastrica può essere indicata se effettuata subito dopo l'ingestione o in pazienti sintomatici. Somministrazione di carbone attivo può limitare l'assorbimento del principio attivo. Diuresi forzata, la dialisi, l'emoperfusione e la trasfusione di scambio è improbabile che siano di beneficio. Non ci sono antidoti specifici per la venlafaxina sono noti. 5. Proprietà farmacologiche 5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: Altri antidepressivi - Codice ATC: NO6A X16. Il meccanismo d'azione antidepressiva della venlafaxina nell'uomo si crede sia correlato al suo potenziamento dell'attività neurotrasmettitore nel sistema nervoso centrale. Gli studi preclinici hanno dimostrato che la venlafaxina e del suo principale metabolita, O-desmetilvenlafaxina (ODV), sono inibitori della serotonina e noradrenalina. La venlafaxina anche inibisce debolmente captazione della dopamina. La venlafaxina e il suo metabolita attivo riducono la reattività β-adrenergica sia dopo acuta (dose singola) e somministrazione cronica. La venlafaxina e l'ODV sono molto simili per quanto riguarda la loro azione generale sulla ricaptazione dei neurotrasmettitori e recettori. La venlafaxina non ha praticamente alcuna affinità per i recettori muscarinici cervello di ratto, colinergici, H 1 - histaminergic o alfa 1 recettori adrenergici in vitro. L'attività farmacologica su questi recettori può essere correlato a vari effetti indesiderati osservati con altri farmaci antidepressivi, come anticolinergici, sedativi e gli effetti collaterali cardiovascolari. La venlafaxina non possiede monoamino-ossidasi (MAO) attività inibitoria. Studi in vitro ha rivelato che la venlafaxina non ha virtualmente alcuna affinità per i recettori sensibili oppiacei o benzodiazepine. Episodi di depressione maggiore L'efficacia della venlafaxina a rilascio immediato come trattamento per episodi di depressione maggiore è stata dimostrata in cinque randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, gli studi a breve termine che vanno da 4 a 6 settimane della durata, per dosi fino a 375 mg / giorno. L'efficacia della venlafaxina a rilascio prolungato come trattamento per episodi di depressione maggiore è stata stabilita in due studi controllati con placebo a breve termine per 8 e 12 settimane la durata, che comprendeva un intervallo di dose di 75 a 225mg / die. In uno studio a più lungo termine, pazienti adulti che avevano risposto nel corso di un processo aperto di 8 settimane su venlafaxina a rilascio prolungato (75, 150 o 225mg) sono stati randomizzati a continuazione della loro dose stesso venlafaxina a rilascio prolungato oppure placebo, per un massimo a 26 settimane di osservazione per la ricaduta. In un secondo studio a più lungo termine, l'efficacia della venlafaxina nella prevenzione degli episodi depressivi ricorrenti per un periodo di 12 mesi è stato stabilito in uno studio clinico in doppio cieco controllato con placebo su pazienti ambulatoriali adulti con episodi di depressione maggiore ricorrenti che avevano risposto al trattamento con venlafaxina (da 100 a 200 mg / giorno, su un programma di offerta) l'ultimo episodio di depressione. 5.2 Proprietà farmacocinetiche La venlafaxina è ampiamente metabolizzata, principalmente per il metabolita attivo, O-desmetilvenlafaxina (ODV). Media ± SD plasma emivita di venlafaxina e ODV sono 5 ± 2 ore e 11 ± 2 ore, rispettivamente. Le concentrazioni allo stato stazionario della venlafaxina e ODV sono raggiunte entro 3 giorni di terapia a dosi multiple per via orale. La venlafaxina e ODV mostrano una cinetica lineare nell'intervallo di dosi di 75 mg a 450 mg / giorno. Almeno il 92% di venlafaxina è assorbito dopo singole dosi orali di venlafaxina a rilascio immediato. La biodisponibilità assoluta è del 40% al 45% a causa del metabolismo presistemico. Dopo la somministrazione di venlafaxina a rilascio immediato, le concentrazioni plasmatiche di picco di venlafaxina e ODV si verificano in 2 e 3 ore, rispettivamente. In seguito alla somministrazione di venlafaxina capsule a rilascio prolungato, le concentrazioni plasmatiche di picco di venlafaxina e ODV sono raggiunti entro 5,5 ore e 9 ore, rispettivamente. Quando uguali dosi giornaliere di venlafaxina vengono somministrati sia come una compressa a rilascio immediato o capsule a rilascio prolungato, la capsula a rilascio prolungato offre un tasso più lento di assorbimento, ma la stessa entità di assorbimento rispetto al compresse a rilascio immediato. Il cibo non influenza la biodisponibilità di venlafaxina e ODV. La venlafaxina e ODV sono legate in minima parte a concentrazioni terapeutiche alle proteine plasmatiche umane (27% e 30%, rispettivamente). Il volume di distribuzione della venlafaxina allo stato stazionario è di 4,4 ± 1,6 L / kg dopo somministrazione endovenosa. La venlafaxina subisce un intenso metabolismo epatico. In vitro e in vivo indicano che la venlafaxina è biotrasformata al suo principale metabolita attivo, ODV, dal CYP2D6. In vitro e in vivo indicano che la venlafaxina viene metabolizzata ad un minore, metabolita meno attivo, N-desmetilvenlafaxina, dal CYP3A4. In vitro e in vivo indicano che la venlafaxina è un debole inibitore del CYP2D6. La venlafaxina non ha inibito il CYP1A2, CYP2C9 o CYP3A4. La venlafaxina ei suoi metaboliti sono escreti principalmente attraverso i reni. Circa il 87% di una dose di venlafaxina viene recuperato nelle urine entro 48 ore sia come venlafaxina invariato (5%), ODV non coniugato (29%), ODV coniugato (26%), o di altri metaboliti inattivi minori (27%). Media ± SD plasmatiche allo steady-state distanze di venlafaxina e ODV sono 1,3 ± 0,6 l / h / kg e 0,4 ± 0.2L / h / kg, rispettivamente. Soggetto età e sesso non influenzano in modo significativo la farmacocinetica della venlafaxina e ODV. CYP2D6 / metabolizzatori lenti Le concentrazioni plasmatiche di venlafaxina sono più elevate in metabolizzatori lenti del CYP2D6 rispetto metabolizzatori. Poiché l'esposizione totale (AUC) di venlafaxina e ODV è simile in metabolizzatori lenti e ampi, non vi è alcuna necessità di diversi regimi di dosaggio venlafaxina per questi due gruppi. Pazienti con insufficienza epatica In Child-Pugh A (epatica lieve) e Child-Pugh B (insufficienza epatica moderata) soggetti, venlafaxina e ODV emivita sono stati prolungati rispetto ai soggetti normali. La clearance orale sia di venlafaxina e ODV è stato ridotto. Un elevato grado di variabilità interindividuale è stata notata. Ci sono dati limitati nei pazienti con insufficienza epatica grave (vedere paragrafo 4.2). Pazienti con insufficienza renale In pazienti sottoposti a dialisi, l'eliminazione venlafaxina emivita è stata prolungata di circa il 180% e la clearance ridotta di circa il 57% rispetto ai soggetti normali, mentre l'eliminazione ODV emivita è stata prolungata di circa il 142% e la clearance ridotta di circa il 56%. un aggiustamento del dosaggio è necessario nei pazienti con insufficienza renale grave e in pazienti che richiedono emodialisi (vedere paragrafo 4.2). 5.3 Dati preclinici di sicurezza Studi con la venlafaxina in ratti e topi hanno rivelato alcuna evidenza di cancerogenesi. La venlafaxina non è risultata mutagena in una vasta gamma di in vitro e in vivo. Gli studi sugli animali per quanto riguarda la tossicità riproduttiva hanno trovato nei ratti una diminuzione del peso dei cuccioli, un aumento di cuccioli nati morti, e un aumento della mortalità dei cuccioli durante i primi 5 giorni di lattazione. La causa di queste morti è sconosciuta. Questi effetti si sono verificati a 30 mg / kg / giorno, 4 volte la dose giornaliera umana di 375mg di venlafaxina (su una base di mg / kg). La dose senza effetto per questi risultati è stata 1,3 volte la dose umana. Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. ridotta fertilità è stata osservata in uno studio in cui ratti sia maschi che femmine sono stati esposti a ODV. Questa esposizione è stata di circa 1 a 2 volte superiore a quella di una dose venlafaxina umana di 375 mg / giorno. La rilevanza umana di questo risultato è sconosciuta. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti
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