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* Frequenza Categoria: Definito per ogni reazione avversa per l'incidenza riportata nella clinica base di prove di dati: molto comune (≥1 / 10), comune (≥1 / 100 a & lt; 1/10), comuni (≥1 / 1.000 a & lt; 1/100), raro (≥1 / 10.000 a & lt; 1 / 1.000), molto raro (& lt; 1 / 10.000). † Questa esperienza avversa, segnalato come molto comune nei pazienti che hanno ricevuto montelukast, è stato anche segnalato come molto comune nei pazienti che hanno ricevuto placebo negli studi clinici. ‡ Questa esperienza avversa, segnalato come comune nei pazienti che hanno ricevuto montelukast, è stato anche segnalato come comune nei pazienti che hanno ricevuto placebo negli studi clinici. § Frequenza Categoria: Rare Segnalazione di sospette reazioni avverse Segnalazione sospette reazioni avverse dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette costante monitoraggio del rapporto rischi / benefici del medicinale. Gli operatori sanitari sono invitati a segnalare eventuali sospette reazioni avverse attraverso la Yellow Card Scheme a: www. mhra. gov. uk/yellowcard. Negli studi di asma cronica, montelukast è stato somministrato a dosi fino a 200 mg / die per i pazienti adulti per 22 settimane ed in studi a breve termine, fino a 900 mg / die per circa una settimana, senza eventi indesiderati clinicamente importanti. Ci sono state segnalazioni di sovradosaggio acuto nell'esperienza post-marketing e studi clinici con montelukast. Questi includono rapporti in adulti e bambini con una dose più in alto 1.000 mg (circa 61 mg / kg in un bambino di 42 mesi). I risultati clinici e di laboratorio osservati sono stati coerenti con il profilo di sicurezza nei pazienti adulti e pediatrici. Non ci sono state esperienze avverse nella maggior parte dei rapporti di sovradosaggio. I sintomi di overdose Le reazioni avverse più frequenti sono stati coerenti con il profilo di sicurezza di montelukast e incluso dolore addominale, sonnolenza, sete, mal di testa, vomito, e iperattività psicomotoria. Trattamento del sovradosaggio Non sono disponibili informazioni specifiche sul trattamento del sovradosaggio con montelukast. Non è noto se montelukast sia dializzabile mediante dialisi peritoneale o emodialisi. 5. Proprietà farmacologiche 5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: antagonista del recettore dei leucotrieni Codice ATC: R03D C03 Meccanismo di azione I cisteinil-leucotrieni (LTC 4. LTD 4. LTE 4) sono potenti eicosanoidi infiammatori rilasciati da varie cellule compresi mastcellule ed eosinofili. Questi importanti mediatori pro-asmatici si legano ai recettori dei cisteinil leucotrieni (CysLT) che si trovano nelle vie respiratorie umane e causare effetti sulle vie respiratorie, tra cui broncocostrizione, secrezione mucosa, permeabilità vascolare e reclutamento degli eosinofili. Montelukast è un composto attivo per via orale, che si lega con alta affinità e selettività per il recettore CysLT 1. Negli studi clinici, montelukast inibisce la broncocostrizione causata dall'inalazione di LTD4 a bassi dosaggi, come 5 mg. Broncodilatazione è stata osservata entro due ore dalla somministrazione orale. L'effetto broncodilatatore causato da un β-agonisti stato additivo a quello prodotto da montelukast. Il trattamento con montelukast ha inibito sia broncocostrizione precoce che tardiva fase causata dall'esposizione all'antigene. Montelukast, rispetto al placebo, ha diminuito gli eosinofili nel sangue periferico nei pazienti adulti e pediatrici. In uno studio separato, il trattamento con montelukast significativamente ridotto gli eosinofili delle vie respiratorie (come risultato dall'esame dell'espettorato) e nel sangue periferico, migliorando il controllo clinico dell'asma. Efficacia e sicurezza clinica In studi negli adulti, montelukast, 10 mg una volta al giorno, rispetto al placebo, ha dimostrato significativi miglioramenti nella mattina FEV 1 (10,4% vs 2,7% variazione rispetto al basale), AM picco di flusso espiratorio (PEF) (24,5 L / min vs 3.3 L / min cambiamento dal basale), e significativa diminuzione del consumo totale di β-agonisti (-26,1% vs -4,6% rispetto al basale). Miglioramento di giorno e di notte-tempo di asma sintomi punteggi riferito dal paziente è significativamente migliore del placebo. Gli studi negli adulti hanno dimostrato la capacità di montelukast per aggiungere l'effetto clinico di corticosteroide per via inalatoria (variazione% rispetto al basale per beclometasone per via inalatoria più montelukast vs beclometasone rispettivamente del FEV1 5,43% vs 1,04%; beta-agonisti uso:. -8,70% Vs 2,64%). Rispetto al beclometasone per via inalatoria (200 mg due volte al giorno con un apparecchio distanziatore), montelukast ha dimostrato una risposta iniziale più rapida, anche se nel corso dello studio di 12 settimane, beclometasone fornito un maggiore effetto del trattamento medio (variazione% rispetto al basale per montelukast vs beclometasone rispettivamente per . FEV1 7,49% vs 13,3%; uso β-agonisti: -28,28% vs -43,89%). Tuttavia, rispetto al beclometasone, un'alta percentuale di pazienti trattati con montelukast ha ottenuto una risposta clinica simile (ad esempio, il 50% dei pazienti trattati con beclometasone ha ottenuto un miglioramento del FEV1 di circa l'11% o più rispetto al basale, mentre circa il 42% dei pazienti trattati con montelukast raggiunta la stessa risposta). In uno studio di 8 settimane in pazienti pediatrici dai 6 ai 14 anni di età, montelukast 5 mg una volta al giorno, rispetto al placebo, hanno migliorato significativamente la funzione respiratoria (FEV1 8,71% vs 4,16 variazione% rispetto al basale; AM PEFR 27,9 L / min vs 17,8 L / min cambiamento dal basale) e diminuzione "al bisogno" uso β-agonisti (-11,7% vs + 8,2% rispetto al basale). In uno studio di 12 mesi a confronto l'efficacia di montelukast a fluticasone per via inalatoria per il controllo dell'asma in pazienti pediatrici dai 6 ai 14 anni di età con asma lieve persistente, montelukast è risultato non inferiore a fluticasone ad aumentare la percentuale di asma giorni senza salvataggio (RFD ), l'endpoint primario. Una media di oltre il periodo di trattamento di 12 mesi, la percentuale di RFD asma è aumentato 61,6-84,0 nel gruppo montelukast e 60,9-86,7 nel gruppo fluticasone. Il gruppo tra differenza di LS aumento medio della percentuale di RFD asma era statisticamente significativa (-2,8 con un IC 95% di -4,7, -0.9), ma entro il limite predefinito di essere clinicamente non inferiore. Sia montelukast e fluticasone anche migliorato il controllo dell'asma sulle variabili secondarie valutate nel corso del periodo di trattamento di 12 mesi: FEV1 è aumentato da 1,83 la 2,09 l nel gruppo montelukast e da 1,85 la 2,14 l nel gruppo fluticasone. La differenza tra i due gruppi in LS aumento medio del FEV1 era -0.02 L con un IC 95% di -0,06, 0,02. L'aumento medio dal basale% del predetto FEV 1 è stata dello 0,6% nel gruppo di trattamento con montelukast, e del 2,7% nel gruppo di trattamento fluticasone. La differenza fra medie LS per la variazione rispetto al basale del% predetto FEV 1 è stato significativo: -2,2% con un IC 95% di -3,6, -0,7. La percentuale di giorni con uso β-agonisti è diminuita da 38,0 a 15,4 nel gruppo montelukast, e 38,5-12,8 nel gruppo fluticasone. Il gruppo tra differenza di LS per la percentuale di giorni con l'utilizzo β-agonisti è stato significativo: 2.7 con un IC 95% di 0,9, 4,5. La percentuale di pazienti con un attacco d'asma (un attacco d'asma viene definito come un periodo di peggioramento dell'asma che ha richiesto un trattamento con steroidi per via orale, una visita non programmata per l'ufficio del medico, una visita di pronto soccorso o il ricovero in ospedale) è stato del 32,2 nel gruppo montelukast e 25,6 nel gruppo fluticasone; l'odds ratio (95% CI) essendo significativo: pari a 1,38 (1,04, 1,84). La percentuale di pazienti con sistemico (soprattutto orale) l'impiego di corticosteroidi durante il periodo di studio è stata del 17,8% nel gruppo montelukast e del 10,5% nel gruppo fluticasone. Il gruppo tra differenza di LS mezzi è stata significativa: 7,3% con un IC 95% di 2,9; 11.7. Riduzione significativa della broncocostrizione indotta da esercizio fisico (BEI) è stata dimostrata in uno studio di 12 settimane negli adulti (riduzione massima del FEV1 22,33% per montelukast vs 32,40% per il placebo, il tempo di recupero del 5% del valore basale FEV1: 44,22 min vs 60,64 min). Questo effetto è stato costante per tutto il periodo di studio di 12 settimane. La riduzione della BIE è stata dimostrata anche in uno studio a breve termine su pazienti pediatrici (riduzione massima del FEV1: 18,27% vs 26,11%; il tempo di recupero del 5% del valore basale FEV1 17.76 min vs 27.98 min). L'effetto in entrambi gli studi è stato dimostrato alla fine dell'intervallo di dosaggio una volta al giorno. Nei pazienti asmatici sensibili all'aspirina, che ricevevano e o corticosteroidi per via inalatoria concomitanti / orali, il trattamento con montelukast, rispetto al placebo, ha determinato un miglioramento significativo nel controllo dell'asma (FEV1 8,55% vs -1.74 variazione% rispetto al basale e diminuzione del consumo totale di β-agonisti -27,78% vs 2,09 variazione% rispetto al basale). 5.2 Proprietà farmacocinetiche Montelukast è rapidamente assorbito dopo somministrazione orale. Per le compresse rivestite con film da 10 mg, la concentrazione plasmatica di picco (Cmax) viene raggiunto tre ore (T max) dopo somministrazione a digiuno. La biodisponibilità media dopo somministrazione orale è del 64%. La biodisponibilità orale e Cmax non sono influenzate da un pasto standard. Sicurezza ed efficacia sono state dimostrate in studi clinici dove le compresse rivestite con film da 10 mg è stato somministrato senza riguardo ai tempi di assunzione del cibo. Per le compresse masticabili da 5 mg, la C max viene raggiunta in due ore dopo la somministrazione a digiuno. La biodisponibilità media dopo somministrazione orale è del 73% e diminuisce al 63% con un pasto standard. Montelukast è superiore al 99% legato alle proteine plasmatiche. Il volume di stato stazionario di distribuzione di montelukast è in media 8-11 litri. Studi condotti su ratti con montelukast radiomarcato indicano una distribuzione minima attraverso la barriera emato-encefalica. Inoltre, le concentrazioni di sostanza radiomarcata 24 ore dopo la dose sono stati minimi in tutti gli altri tessuti. Montelukast è ampiamente metabolizzato. In studi con dosaggi terapeutici, le concentrazioni plasmatiche di metaboliti di montelukast non era rilevabile allo stato stazionario negli adulti e nei bambini. Citocromo P450 2C8 è il principale enzima nel metabolismo di montelukast. Inoltre CYP3A4, e 2C9 può avere un contributo minore, anche se itraconazolo, un inibitore del CYP3A4, ha dimostrato di non modificare le variabili farmacocinetiche di montelukast in soggetti sani che hanno ricevuto 10 mg di montelukast al giorno. Sulla base dei risultati in vitro su microsomi di fegato umano, le concentrazioni plasmatiche terapeutiche di montelukast non inibisca i citocromi P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19, 2D6 o. Il contributo dei metaboliti all'effetto terapeutico di montelukast è minimo. La clearance plasmatica di montelukast è in media di 45 ml / min in adulti sani. A seguito di una dose orale di montelukast radiomarcato, l'86% della radioattività è stata recuperata nelle collezioni fecali 5 giorni e & lt; 0,2% è stato recuperato nelle urine. Accoppiato con stime di montelukast biodisponibilità orale, indicano che montelukast ed i suoi metaboliti sono escreti quasi esclusivamente attraverso la bile. Caratteristiche nei pazienti Nessun aggiustamento del dosaggio è necessario per le persone anziane o lieve o moderata insufficienza epatica. Studi in pazienti con insufficienza renale non sono state intraprese. Dato che montelukast ed i suoi metaboliti vengono eliminati per via biliare, nessun aggiustamento della dose è previsto per essere necessario nei pazienti con insufficienza renale. Non ci sono dati sulla farmacocinetica con montelukast in pazienti con insufficienza epatica grave (punteggio di Child-Pugh & gt; 9). A dosaggi elevati di montelukast (20 e 60 volte la dose raccomandata), è stata osservata una diminuzione della concentrazione plasmatica di teofillina. Questo effetto non è stato osservato alla dose raccomandata di 10 mg una volta al giorno. 5.3 Dati preclinici di sicurezza Negli studi di tossicità su animali, minori alterazioni biochimiche sieriche di ALT, glucosio, fosforo e trigliceridi sono stati osservati che erano di natura transitoria. I segni di tossicità negli animali sono stati: aumento della salivazione, sintomi gastrointestinali, perdita di feci e squilibrio ionico. Questi si sono verificati a dosaggi che fornivano & gt; 17 volte l'esposizione sistemica osservata con il dosaggio clinico. Nelle scimmie, gli effetti negativi sono apparsi a dosi da 150 mg / kg / die (& gt; 232 volte l'esposizione sistemica osservata con il dosaggio clinico). In studi su animali, montelukast non ha alterato la fertilità e la capacità riproduttiva in esposizione sistemica superiori l'esposizione sistemica clinica maggiore di 24 volte. Una lieve riduzione del peso ponderale dei neonati è stata osservata nello studio di fertilità femminile nel ratto a 200 mg / kg / die (& gt; 69 volte l'esposizione sistemica clinica). In studi sul coniglio, una più alta incidenza di ossificazione incompleta, rispetto agli animali di controllo concomitanti, è stato visto in esposizione sistemica & gt; 24 volte l'esposizione sistemica clinica osservata con il dosaggio clinico. Non sono state osservate anomalie nei ratti. Montelukast ha dimostrato di attraversare la barriera placentare ed è escreto nel latte materno degli animali. Non si sono verificati decessi a seguito di una singola somministrazione orale di montelukast sodico a dosaggi fino a 5.000 mg / kg nei topi e ratti (15.000 mg / m 2 e 30.000 mg / m 2 in topi e ratti, rispettivamente), la dose massima testata. Questa dose equivale a 25.000 volte l'adulto quotidiana dose raccomandata (in base al peso del paziente adulto di 50 kg). Montelukast è stato determinato a non essere fototossica nei topi per raggi UVA, UVB o allo spettro di luce visibile a dosi fino a 500 mg / kg / die (circa & gt; 200 volte l'esposizione sistemica). Montelukast è risultato né mutageno in vitro e in vivo né oncogeno in specie di roditori. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti
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